Bayezid I., Timur ile yaptığı Ankara Savaşı’nı kaybedince, Ali ve Mehmet Beyler Bursa’da hapisten çıkartıldılar. Timur, onlara Karaman ülkesini ve AlaÅŸehir’i vererek beyliÄŸi tekrar diriltti (1403). Mehmet Bey tahta çıkarken, Ali Bey, NiÄŸde emiri oldu. Mehmet Bey, Fetret Devri’nde Osmanlıların arasındaki taht kavgasından yararlanarak Afyon ve Kütahya’ya girdi (1411).  Germiyanlılara saldırıp Bursa’yı tahrip etti (1413). Bunun üzerine Çelebi Mehmet Karamanlılar üzerine yürüyerek onları Konya önünde yendi (1414). Tekrar savaşılmasına raÄŸmen 1415’te sulh yapıldı.

Mehmet Bey, 1417’de Memluk Sultanı Åžeyh adına kestirdiÄŸi paralarla Kahire’ye gelerek Memluklere itaatini bildirdi. Ancak, Mehmet Bey, Ramazan-OÄŸullarıyla birlikte Memluk toprağı olan Tarsus’a saldırınca Memluklerle arası açıldı. Åžeyh, Türkmenlere gözdağı vermek ve onları itaat altına almak için DivriÄŸi’ye kadar uzanan Suriye Seferine çıktı. Tarsus ele geçirildi. Ardından Darende’de düştü. Esirler arasında Mehmet Beyin oÄŸlu Davut’ta vardı. 6 ay sonra Mehmet Bey, Ramazan-OÄŸlu Ä°brahim ile birlikte Tarsus’u kuÅŸattı ancak alamadı (1418). Bir müddet sonra Tarsuslular Memluk valisi Åžahin’den memnun olmadıkları için Karamanlıları davet ettiler ve ÅŸehri teslim ettiler. Bunun üzerine Åžeyh, Karaman üzerine ordu gönderdi. Bu ordu NiÄŸde, EreÄŸli, Larende’yi aldı (1419). Karaman BeyliÄŸi ise Ali Bey’e verildi. Mehmet Bey, Kahire’ye gönderildi. Osmanlıların yardımıyla Mehmet Bey’in oÄŸlu Ä°brahim Karaman tahtına geçti. Ali Bey, NiÄŸde’ye çekildi. Bunun üzerine Memlukler Mehmet Beyi serbest bıraktılar. Mehmet Bey, tekrar Karaman tahtına çıktı.   Hamid-OÄŸulları ile birlikte Osmanlı toprağı olan Antalya’yı kuÅŸattığı sırada öldü (1423). Yerine Ä°brahim II. geçti. Ä°brahim Bey, Memluk nüfuzuna son verdi. Osmanlı aleyhine Sırp ve Macarlarla ittifak yaptı. 1433’te Macarlar Osmanlı’ya saldırınca Ä°brahim Bey de BeyÅŸehir’i aldı. Osmanlılar Macarları yenince Karamanlılar üzerine yürüyüp Konya’ya kadar ilerledi. Bir daha Osmanlı aleyhinde çalışmamak koÅŸuluyla sulh yapıldı (1435). Ardından Kayseri’yi aldı ve tekrar Osmanlı’ya saldırdı. Macarlarla tekrar ittifak yaptı. Karaman kuvvetlerinin Osmanlı topraklarında yaptığı zararlar yüzünden Murat II., Ä°slam alimlerinden Karamanlılar aleyhine fetva aldı ve Macarlarla Segedin AntlaÅŸmasını imzaladıktan sonra (1444) Karaman Seferine çıktı.

Çaresiz kalan Ä°brahim Bey, ağır ÅŸartlar altında anlaÅŸma yaptı. II. Kosova Savaşında (1448) Osmanlı’ya yardım gönderdi. Aynı yıl Kıbrıslılardan Gorigos’u aldı. Osmanlı tahtına Fatih’in geçmesiyle ümitlenen Ä°brahim Bey, Ä°stanbul Muhasarasında Venedik ile bir anlaÅŸma yaptı. 1456’da Tarsus, Adana ve Gülek’i almak istediyse de Memlukler Karaman ülkesini tahrip ettiler. Fatih’in Kastamonu ve Trabzon Seferlerine yardım için ordu gönderdi (1461). Ä°sfendiyar-oÄŸullarını ortadan kaldırmasıyla Osmanlıların son büyük rakibi olarak Karamanlılar kaldı. Ä°brahim Beyin ölümünden sonra oÄŸulları Pir Ahmet ve Ä°shak taht kavgasına tutuÅŸunca Osmanlı, Memluk ve Ak koyunlular iç iÅŸlerine karıştılar. Pir Ahmet Osmanlıların yardımıyla tahta geçince onlara AkÅŸehir, BeyÅŸehir ve Ilgın’ı verdi (1465). Bu arada baÅŸkenti tekrar Konya’ya taşıdı. Ancak, Pir Ahmet Akkoyunlu ve Venediklilerle anlaÅŸma yapınca Karaman seferine çıkan Fatih Konya ve Karaman’ı alarak, oÄŸlu Mustafa’yı Karaman Beylerbeyi yaptı. Pir Ahmet Tarsus’a kaçtı. Akkoyunlu, Venedik ve Türkmenler uzun mücadeleler verdiler. Osmanlının Akkoyunluları 1473’te Otlukbelinde yenmesi üzerine Gedik Ahmet PaÅŸa önce Ermenek sonra Mennan Kalesini aldı (1474). Pir Ahmet Bayburt’ta öldü. Yerine geçen Kasım Bey, Fatih’in ölümüyle birlikte Beyazıt -Cem ihtilafında ortaya çıkarak, Cem’i destekledi ve Karaman BeyliÄŸi’ne tekrar egemen oldu. Cem, Rodos Şövalyelerine sığınınca  II. Beyazıt’tan aman diledi. Osmanlı himayesinde küçük bir beylik halinde baÅŸkenti Silifke olmak üzere İç-El’de hüküm sürmesine izin verildi.  Kasım Bey ölünce (1483) Karamanlıların en önemli yardımcıları olan Turgutlu aÅŸiretinden Mahmut Bey baÅŸa geçti. Ancak Mahmut Bey Osmanlı Memluk savaşında Memlukları tutunca beyliÄŸe son verildi (1487).

Arab tarihçisi İbn-i Fazlillah, 1332 senesine ait Anadolu ile ilgili bilgilerinde Karaman-Oğulları’nın, 750 bin nüfusa sahip olduğunu belirtmişti. Karaman oğulları en geniş şekliyle Karaman, Konya, Niğde, Kayseri, Ankara, Nevşehir, Kırşehir, İçel illerinin tamamı ile Antalya’nın doğusu (bu topraklar, 146.000 km2’dir) ve zaman zaman Antalya’nın batısı, Isparta ve Afyon bölgelerinde hüküm sürmüştür. Bu bölgelerde o zamanlar, 2 milyon nüfus olduğunu tahmin edebiliriz.
Türklük tarihi için çok önemli olan Karaman sahası, gerek Karaman-OÄŸulları devrinde, gerekse Karamanlıların çöküşünden sonra Osmanlı devrinde ve KurtuluÅŸ Savaşı sırasında hemen her alanda çok deÄŸerli ÅŸahsiyetler yetiÅŸtirerek Türklüğe hizmete devam etmiÅŸtir. Büyük Türk velisi ve ÅŸairi Yunus Emre, Osmanlıların manevi kurucusu Åžeyh Ede Balı, Dursun Fakih,  Osmanlıların meÅŸhur Kaptan-ı Deryası Kemal Reis ve onun yeÄŸeni ünlü Türk denizcisi Piri Reis, KurtuluÅŸ Savaşının DoÄŸu Cephesi komutanı büyük insan Kazım Karabekir PaÅŸa, Redd-i Ä°lhak Cemiyetinin lideri Hacim Muhittin Çarıklı bunlardan sadece bir kaçıdır.